Autofagi-NAD-axeln som mål för terapeutiska interventioner vid NPC1-sjukdom
Introduktion
Att rikta in sig på autofagi-NAD-axeln har rapporterats vara en gångbar terapeutisk strategi för Niemann-Pick typ C1 (NPC1) sjukdom. Studien antyder att både farmakologisk räddning av autofagibrist och tillskott av NAD-prekursorer kan återställa NAD+-nivån, förbättra fibroblasters livskraft hos NPC1-patienter och inducera pluripotenta stamcellsneuroner (iPSC)-härledda kortikala neuroner.Om NPC1 Sjukdom
Niemann-Pick-sjukdomen, en ärftlig kronisk neurologisk sjukdom, delas in i tre typer, där NPC1 förekommer i mer olika populationer. NPC1-sjukdomen, en autosomal recessiv sjukdom, kännetecknas av förstorad mjälte, neurologiska dysfunktioner och ansamling av lipider såsom sphingolipider och kolesterol. Sjukdomen orsakas oftast av mutationer i NPC1 gen som kodar för en kolesteroltransportör på lysosommembranet.Att rikta in sig på autofagi-NAD-axeln: en lovoche metod för NPC1-sjukdom
The loss of NPC1 function leads to impaired autophagy/mitophagy, resulting in NAD+ depletion, mitochondrial depolarisation, och apoptotic cell death. However, the use of autophagy inducers (celecoxib eller memantine) och NAD-prekursorer har visat lovoche resultat i att förbättra fenotyperna som observerats i mus- och humana NPC1-modellceller.
Noterbart är att NAD-prekursortillskott verkar nedströms autofagidysfunktionen. Specifikt främjar detta tillskott livsdugligheten hos Npc1-/- MEFs och återställer apoptotisk celldöd i Npc1-/- celler, men uppvisar ingen eller mild uppreglering av autofagifunktionen i musembryonala fibroblaster (MEF) och primära fibroblaster. Autofagiaktivatorer räddar dock inte bara NAD-utarmning och celldöd hos NPC1-/- MEF:er, utan återställer också autofagiskt flöde och mitofagibrist.
Att rikta in sig på autofagi-NAD-axeln kan främja överlevnaden av primära fibroblaster från NPC1:s patienthärledda primära fibroblaster och skydda mot celldöd hos NPC1-patienters iPSC-härledda kortikala neuroner. Slående, bAtt öka NAD+-nivån tros förbättra mitokondriefunktionen och ATP-genereringen, potentiellt återställa lysosomal nedbrytningskapacitet och återställa autofagisk funktion i NPC1-mutanta neuroner.
NPC1-patienthärledda primära fibroblaster
NPC1-patienters iPSC-härledda kortikala neuroner
Slutsats
Både autofagiinducerare och NAD-prekursorer är effektiva för att lindra NPC1-sjukdom, och en kombination av de två kan komplettera deras styrkor och maximera deras effektivitet, vilket öppnar nya insikter i de neurodegenerativa tillstånd som är förknippade med autofagi och NAD+-defekter.Referens
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, med flera. Att rikta in sig på autofagi-NAD-axeln skyddar mot celldöd i Niemann-Pick typ C1-sjukdomsmodeller. Cell Death Dis. 2024; 15(5):382. Publicerad 2024 den 31 maj. doi:10.1038/s41419-024-06770-YBONTAC NAD
BONTAC har varit dedikerad till forskning och utveckling, tillverkning och försäljning av råvaror för koenzym och naturliga produkter sedan 2012, med självägda fabriker, över 180 globala patent samt ett starkt FoU-team. BONTAC har gedigen erfarenhet av forskning och utveckling och avancerad teknik inom biosyntes av NAD och dess föregångare (t.ex. NMN och NR). Det finns olika typer av NAD att välja, inklusive NAD ER Grade (endoxinborttagning), NAD Grade I (IVD/kosttillskott/kosmetika råpulver), NAD Grade II (API/intermediärer) och NAD Grade IV (om det finns högre krav på löslighet), som kan tillhochahållas i form av lyofiliserat pulver eller kristallint pulver. Renheten hos BONTAC NAD kan nå över 98%.
