Betydelsen av NAD+ vid intestinal senescence orsakad av förhöjda mtDNA-mutationer
1. Introduktion
Åldrandet hos däggdjur sker i allmänhet samtidigt med dysreglering av intestinal homeostas och ansamling av mitokondrie-DNA (mtDNA)-mutationer.High-burden mtDNA-mutationer leder tillNAD+ dePletion ochaktivera transkriptionsfaktorn ATF5-beroende UPRmt, vilket i sin tur främjar och förvärrar den tarmaliga senescensfenotypen. Av supplementation medNAD+FöregångareNMN, Det härTarmSenescensfenotyp kan räddas till viss del, vilket bevisas av återhämtningen av tarmorganoiddifferentiering och det ökade antalet tarmstamceller.
2. NAD+Utarmning under tarmenåldring orsakad av mtDNA-mutationer
Det finnsnedsättning av NADH/NAD+redox i Mut/Mut***-tarmar, som manifesteras av anrikad NADH-dehydrogenaskomplexmonteringsväg.GenomTransfektion av tarmkryptceller medSoNar (en NADH/NAD+Sensor), en högre NADH/NAD+Ratioobserverasi Mut/Mut***-möss, antyderdet störde redoxpotentialen. På samma sätt, enligt transfektjon av tarmkryptceller med FiNad (en NAD)+sensor), mindre NAD+Innehållupptäcktsi Mut/Mut***-cellerna. Alla dessa fynd speglar NAD+Utarmning i tarmenåldring utlöst av mtDNA-mutationer.
Notera:mtDNA-mutationer klassificeras i fyra typer:försumbar (WT/WT), låg (WT/WT*), måttlig (WT/Mut**) och hög (Mut/Mut***).
Notera:mtDNA-mutationer klassificeras i fyra typer:försumbar (WT/WT), låg (WT/WT*), måttlig (WT/Mut**) och hög (Mut/Mut***).
3. Sambandet mellan mtDNA-mutationsinnehåll och fysiologisk intestinalåldring
Tunntarmen hos åldrad mustarm kännetecknas av minskat antal tarmakrypter, ökad villuslängd, högre uttryck av CDKN1A/p21 (en välkänd senescensmarkör) och kortare telomerlängd,vilket äråtföljt av ackumulering av mtDNA-mutationer, främst lågfrekventa (mindre än 0,05) punktmutationer.
4. LONP1-proteinet som kandidatmarkör för intestinal åldring orsakad avaccumulated mtDNA-mutationer
Mitokondriell outvecklad proteinrespons (UPR)MT) aktiveras av en rad mitokondriestress, inklusive proteinobalanser mellan mitokondrier och kärnan samt nedsatt mitokondriell proteintransport. Kännetecken för UPRMT är ökade proteinuttrycksnivåer av LONP1, HSP60 och ClpP. Värt att notera är endast LONP1-proteinet specifikt uppreglerat i senescent UPRMT aktivering utlöst avackumulerademtDNA-mutationer, som kan vara en kandidatbiomarkör för intestinal senescens.
5. Rollen förNAD+ i IntestinAl sEnescence inducerad avUpphöjd mtDNA-mutationer.
NAD+KompletteringIn vivolindrar tunntarmen senescent fenotyper orsakade av mtDNA-mutationsbördan, och Räddnings detMinskad kolonibildning effektivitet i Mut/Mut*** tarmorganoider. NAD+-beroende UPRMT utlöst av mtDNA-mutationer reglerar intestinal åldring. Dessa data indikerar vidare att NAD+Utarmning fungerar som en nyckelmedlare förTarmåldring inducerad av ackumulerade mtDNA-mutationer.
6. NAD:s roll+i tHan signalerar vägar som reglerar tarmenåldring orsakad av ökad åldermtDNA-mutations
NAD+repletion räddar Foxl1-nedregleringen och Notch1-uppregleringen hos Mut/Mut***-möss, vilket tyder på att mtDNA-mutationsbördan kan reglera funktionen eller antalet nischade celler via NAD+uttömning.Dessutom,NAD+utarmning orsakad av ökad mtDNA-mutationsbörda inducerar nedgång av LGR5-positiva tarmceller via försämring av Wnt/β-kateninvägen.
7. Slutsats
NAD+ Komplettering är betydelsefull för regleringen av intestinalhOmeostas, och spelade en avgörande roll i räddningen avTarmSenescensfenotyp orsakad av ackumuleradmtDNA-mutationer.
Referens
Yang, Liang et al. "NAD+-beroende UPRmt-aktivering ligger till grund för intestinal åldrande orsakad av mitokondrie-DNA-mutationer." Naturkommunikation, vol. 15,1, 546. 16 jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Om BONTAC
BONTACär ett högteknologiskt företag som grundades i juli 2012. BONTAC integrerar FoU, produktion och försäljning, med enzymkatalysteknologi som kärna och koenzym och naturliga produkter som huvudprodukter. BONTAC har över 160 inhemska och utländska patent och leder industrin för koenzymer och naturliga produkter. BONTAChar rik erfarenhet av forskning och utveckling och avancerad teknik inom biosyntes avNADochNMN. HKvalitet och stabil produktförsörjning kan säkerställas Här.
