Återställning av NAD+ med NMN räddar immuncellfunktionen mot hepatit B

Höjdpunkter: Vid kronisk HBV-infektion är förhöjd ROS-produktion kopplad till hög DNA-skada i HBV-specifika CD8 T-celler

- Responsen på DNA-skador är dysfunktionell
- Uppreglering av CD38 och bestående aktivering av Poly-ADP-Ribospolymeraser (PARPs) bidra till konsumtionen av NAD
- NAD-utarmning upprätthåller och förstärker cellulära dysfunktioner i uttömd HBV-specifik T Celler
-NAD-påfyllning kan återställa T-cellsfunktionen

Kronisk hepatit B (CHB) är en ihållande virusinfektion som drabbar miljontals människor världen över. Infektionen kan orsaka allvarliga leverskador, levercancer och slutligen dödsfall. Ett av kännetecknen för CHB-infektion är utmattningen av virusspecifika CD8 T-celler, vilka är avgörande för virusets rensning. Förhöjda nivåer av reaktiva syrearter (ROS) som härstammar från dysfunktionella mitokondrier kan orsaka ökad proteinoxidation och DNA-skador i utmattade virusspecifika CD8 T-celler. Forskaren visade hur användningen av nikotinamidmononukleotid (NMN) och nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD) potentiellt kan återställa funktionen hos utmattade CD8 T-celler i CHB-systemet.

Mekanismen bakom CD8 T-cellsutmattning i CHB

Studier har visat att CD8 T-cellsutmattning hos CHB-patienter är kopplad till defekta DNA-reparationsprocesser, inklusive NAD-beroende parylering. NAD-utarmning indikeras av överuttryck av CD38, den största NAD-konsumenten, samt av en betydande förbättring av DNA-reparationsmekanismer, mitokondrie- och proteostasfunktioner genom NAD-tillskott, vilket också kan förbättra HBV-specifika antivirala CD8 T-cellers funktion. Detta tyder på att flera sammankopplade intracellulära defekter, inklusive telomerförkortning, är kausalt relaterade till NAD-uttömning, vilket liknar processen cellens senescens.

CD38:s roll vid CD8 T-cellsutmattning

CD38 har erkänts som den största NAD-konsumenten och dess överuttryck har kopplats till hög NAD-konsumtion och efterföljande utarmning, samt med förändrad mitokondriefunktion. Hos äldre möss var CD38-överuttryck associerat med låg mitokondriemembranpotential och ökat beroende av glykolys, metabola egenskaper som är gemensamma för HBV-specifika CD8 T-celler i CHB. CD38-överuttryck kan vara orsakssamband med NAD-brist i uttömda HBV-specifika CD8 T-celler.

NAD:s roll i CD8 T-cellens funktion

NAD är ett essentiellt koenzym som spelar en avgörande roll i upprätthållandet av energihomeostas, DNA-reparation och redoxsignalering. Återställandet av intracellulära NAD-nivåer kan förbättra mitokondrie- och proteostasfunktionerna och därmed återställa funktionen hos utmattade CD8 T-celler i CHB. Dessutom kan NAD-tillskott också återställa DNA-reparationsmekanismer och förbättra HBV-specifik antiviral CD8 T-cellsfunktion.

CD8 T-cellsutmattning är ett stort hinder för att hantera kroniska virusinfektioner, inklusive CHB. Användningen av NAD-prekursoren NMN och NAD-tillskott har visat lovande resultat i återställandet av funktionen hos uttömda CD8 T-celler hos CHB-patienter. CD38-överuttryck och efterföljande NAD-utmattning är viktiga faktorer som bidrar till CD8 T-cellsutmattning hos CHB-patienter.

Därför representerar korrigeringen av dessa avreglerade intracellulära funktioner genom NAD-tillskott en lovande potentiell terapeutisk strategi för kronisk HBV-infektion. Ytterligare studier behövs för att utforska den fulla potentialen för NMN och NAD som behandling för CHB.