Betydelsen av NAD+ i tarmsenescens orsakad av förhöjda mtDNA-mutationer

Åldrandet hos däggdjur är i allmänhet samtidigt med dysreglering av tarmhomeostas och ackumulering av mitokondriella DNA-mutationer (mtDNA). Mutationer i mtDNA med hög börda leder till NAD+utarmning och aktiverar transkriptionsfaktorn ATF5-beroende UPRmt, vilket i sin tur främjar och förvärrar fenotypen för senescens i tarmen. Genom tillskott med NAD⁺ föregångare NMN (NMN)kan denna fenotyp av åldrande i tarmen räddas till viss del, vilket framgår av återhämtningen av tarmorganoiddifferentiering och det ökade antalet tarmstamceller.

Det finns en försämring av NADH/NAD⁺ redox i Mut/Mut***-tarmarna, vilket manifesteras av den berikade NADH-dehydrogenaskomplexets monteringsväg. Genom transfektion av intestinala kryptceller med SoNar (en NADH/NAD⁺ sensor), en högre NADH/NAD⁺ förhållandet observeras i Mut/Mut***-möss, vilket tyder på den störda redoxpotentialen. På samma sätt, efter transfektion av intestinala kryptceller med FiNad (en NAD⁺ sensor), minus NAD⁺ innehållet identifieras i Mut/Mut***-cellerna. Alla dessa resultat speglar NAD⁺ utarmning av tarmens åldrande utlöst av mtDNA-mutationer.
 

Notera: mtDNA-mutationer klassificeras i fyra typer: försumbara (WT/WT), låga (WT/WT*), måttliga (WT/Mut**) och höga (Mut/Mut***).

Tunntarmen i åldrad mustarm kännetecknas av minskat antal tarmkryptor, ökad luddelängd, högre uttryck av CDKN1A/p21 (en välkänd senescensmarkör) och kortare telomerlängd, vilket åtföljs av ackumulering av mtDNA-mutationer, främst lågfrekventa (mindre än 0,05) punktmutationer.

Mitokondriellt oveckat proteinsvar (UPR^Mt) aktiveras av en mängd olika mitokondriella påfrestningar, inklusive proteinobalanser mellan mitokondrier och kärnan samt försämrad mitokondriell proteintransport. Kännetecknen för UPR^Mtär ökade nivåer av LONP1, HSP60 och ClpP. Noterbart är att endast LONP1-protein är specifikt uppreglerat i senescent UPR^Mtaktivering utlöst av ackumulerade mtDNA-mutationer, som kan vara en potentiell biomarkör för tarmsenescens.

NAD⁺ Påfyllning In vivo (in vivo) lindrar de senescenta fenotyperna i tunntarmen som orsakas av mtDNA-mutationsbördan, och räddar den minskade kolonibildningseffektiviteten i Mut/Mut*** tarmorganoider. NAD⁺-beroende UPR^Mtutlöst av mtDNA-mutationer reglerar tarmens åldrande. Dessa uppgifter indikerar vidare att NAD⁺ utarmning fungerar som en viktig mediator av tarmens åldrande som induceras av ackumulerade mtDNA-mutationer.

NAD⁺ Återhämtningen räddar Foxl1-nedregleringen och Notch1-uppregleringen hos Mut/Mut***-möss, vilket tyder på att mtDNA-mutationsbördan kan reglera funktionen eller antalet nischceller genom NAD⁺ utarmning. Dessutom har NAD⁺ utarmning orsakad av ökad mtDNA-mutationsbörda inducerar minskningen av LGR5-positiva tarmceller via försämring av Wnt/β-catenin-vägen.

NAD⁺ Tarmens homeostas är viktig för regleringen av tarmhomeostasen och spelar en avgörande roll för att rädda fenotypen för tarmsenescens orsakad av ackumulerade mtDNA-mutationer.

Yang, Liang et al. "NAD+-beroende UPRmt-aktivering ligger till grund för tarmåldrande orsakat av mitokondriella DNA-mutationer." Nature Communications vol. 15,1 546. 16 jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTAC är ett högteknologiskt företag som grundades i juli 2012. BONTAC integrerar forskning och utveckling, produktion och försäljning, med enzymkatalysteknik som kärna och koenzym och naturliga produkter som huvudprodukter. BONTAC har över 160 inhemska och utländska patent och är ledande inom branschen för koenzym och naturprodukter. BONTAC har rik erfarenhet av forskning och utveckling och avancerad teknik inom biosyntes av NAD och NMN (NMN). Här kan man säkerställa hög kvalitet och stabil tillgång på produkter.

Friskrivning

Þvara Artikeln ärbaserat på Hänvisningen iAkademisk tidskrift. Den relevanta informationen är förse endast för att dela med sig och lära sig, och representerar inte några medicinska rådgivningsändamål. Om det finns någon överträdelse, vänligen kontaktFörfattaren förTa bortjon. De åsikter som uttrycks i denna artikel representerar inte den ståndpunkt som BONTAC.